前言
2025年版《中國藥典》的實施標志著我國制藥用水質(zhì)量管理體系的重大革新，在純化水、注射用水的制備技術、檢測標準及微生物控制策略上實現(xiàn)了與國際規(guī)范的深度接軌。本文結合新版藥典要求，從技術迭代、標準升級、檢測革新與合規(guī)實踐四個維度展開，為制藥企業(yè)提供系統(tǒng)化的實施路徑與風險控制方案。
關鍵詞：中國藥典、制藥用水、純化水（PW）、注射水（WFI）、快檢方法、微生物、微生物限度、微生物檢測、內(nèi)毒素檢測、內(nèi)毒素限度、水系統(tǒng)消毒、水系統(tǒng)消毒驗證、水系統(tǒng)檢驗方法、殺孢子劑、潔凈區(qū)、無菌室
1.明確定義：制藥用水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料（不限定僅為輔料）,用于藥物生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備。
2.藥典定位調(diào)整：純化水（CHP四部通則0432）與注射用水（CHP四部通則0431）作為“藥用輔料"獨立成章，強化其作為藥品生產(chǎn)關鍵原料的質(zhì)量屬性；滅菌注射用水仍歸屬第二部“制劑通則"，體現(xiàn)其既是輔料也是終產(chǎn)品的雙重定位。
3.國際協(xié)調(diào)成果：分類框架與ICH Q7《原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對齊，制藥用水體系完善。
1.純化水檢測豁免機制：
當電導率（25℃，≤5.1 μS/cm）與TOC（≤0.5 mg/L）在線檢測合格時，可豁免酸堿度（PH5.0-7.0）、硝酸鹽（≤0.000006%）、重金屬（≤0.00001%）等傳統(tǒng)離線項目，將檢測周期從48小時縮短至實時監(jiān)控。
2.技術邏輯：
電導率與TOC是反映水中離子性雜質(zhì)與有機污染物的核心指標，二者合格可科學推斷其他常規(guī)指標合規(guī)，避免重復檢測（多數(shù)企業(yè)采取TOC取中段水進行檢測）。
3.注射用水動態(tài)監(jiān)控強化：
PH檢測豁免（電導率合格時），但內(nèi)毒素檢測頻率從“每周一次"提升至“關鍵工序每日在線監(jiān)測"（企業(yè)內(nèi)部應采取實時在線檢測，并且留存時間段數(shù)據(jù)），微生物限度≤10 CFU/100ML，內(nèi)毒素（熱源）限度≤0.25 EU/ML檢測需覆蓋制水系統(tǒng)全流程（原水→儲罐→使用點）。
1.生物膜風險分級：將水系統(tǒng)管道按使用頻率、流速分為高風險區(qū)域（如末端用水點，TOC取水從末端用水點可取中段水）、中風險區(qū)域（循環(huán)主管）、低風險區(qū)域（儲罐底部），制定差異化消毒策略；
2.耐藥菌專項檢測：針對洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）、銅綠假單胞菌等“工藝危害菌"，要求每季度進行一次特異性培養(yǎng)（如TSA培養(yǎng)基+頭孢他啶抗性篩選）。
(二)儲存與分配系統(tǒng)的工藝流程升級
1.材質(zhì)選擇與表面處理：
管道優(yōu)先采用316L不銹鋼（國家要求標準內(nèi)壁電拋光Ra≤0.28 μm），焊接接口需進行內(nèi)窺鏡檢測（缺陷率≤0.1%，內(nèi)部規(guī)程設定為主，優(yōu)于標準，滿足生產(chǎn)安全為先）；
非金屬管道（如PVDF）需通過溶出物測試，確保遷移物質(zhì)對TOC檢測無干擾。
2.循環(huán)系統(tǒng)更新：
常溫循環(huán)：流速≥1.5 m/s（雷諾數(shù)>10000，減少流體在管道內(nèi)壁的滯留和雜志/微生物附著），每周運用高效化學藥劑清洗消毒，推薦使用奧克泰士殺孢子劑。
熱循環(huán)模式：溫度維持75±5℃，每日進行巴氏滅菌（80℃，1小時），微生物負荷控制在50 CFU/ML以下。
3. 驗證與持續(xù)改進
性能確認（PQ）三階段法：
• 預運行階段：每天3次檢測關鍵指標，確認系統(tǒng)穩(wěn)定性；
• 連續(xù)運行階段：按使用點風險等級（A類點每日1次，B類點每周2次）取樣，微生物合格率需達100%；
• 長期監(jiān)控階段：建立趨勢分析模型，電導率標準差≤0.1 μS/cm，TOC變異系數(shù)≤5%。
4.溫度控制：
- 熱循環(huán)模式：主管道溫度維持78-82℃（需要高于內(nèi)毒素熱破壞閾值70℃），回水溫度不低于70℃，流速≥2.0 m/s以抑制生物膜形成；
- 低溫儲存模式：≤4℃冷藏時需搭配合適的試劑并在使用前進行80℃、30分鐘巴氏滅菌。
（一）化學清洗方案：
- 日常消毒：每周進行消毒處理并驗證（例如，巴氏滅菌溫度80℃，時間1小時），TOC殘留量需<0.2 mg/L；
- 深度清洗：每季度使用合適化學藥劑清洗，清洗后需檢測殘留（≤0.01 mg/L）推薦使用奧克泰士產(chǎn)品，高效、便捷、安全、無殘留幫助深度清潔，并通過微生物挑戰(zhàn)試驗（要求接種10^6 CFU/㎡，去除率≥99.9%）。
（二）傳統(tǒng)方法的瓶頸與改進
1.微生物限度檢測：
- 培養(yǎng)基優(yōu)化：采用R2A瓊脂（含丙酮酸鈉、酵母提取物）替代TSA，提高低營養(yǎng)菌檢出率
- 培養(yǎng)條件：20-25℃培養(yǎng)5天（原部分企業(yè)采用30-35℃培養(yǎng)3天），檢出靈敏度從50 CFU/ML提升至10 CFU/ML。
2.內(nèi)毒素檢測升級：
- 動態(tài)濁度法替代凝膠法，檢測限從0.25 EU/Ml降至0.01 EU/Ml，且可實現(xiàn)批量檢測（多樣本同時進行，可以有效節(jié)省時間，提高檢測效率）。
1.ATP生物熒光法：
- 檢測原理：通過熒光素酶催化ATP產(chǎn)生光子，發(fā)光強度與微生物數(shù)量成正相關（線性范圍10^2-10^6 CFU/ML）；
- 應用場景：每日對高風險點（如灌裝機進水口）進行表面擦拭檢測，5分鐘內(nèi)判斷是否需緊急消毒。
2.流式細胞術（FCM）：
- 技術優(yōu)勢：可區(qū)分活菌/死菌（大部分企業(yè)通過SYTO 9/PI染色），檢測限低至5 CFU/Ml，方便迅速，短時間完成多個細胞計數(shù)。
- 局限性：需預處理樣本（企業(yè)內(nèi)部通常過濾濃縮100倍），設備成本較高，適用于生物制藥關鍵工序監(jiān)控。
3.分子生物學方法：
- qPCR檢測BCC菌群：針對伯克霍爾德菌16S rRNA保守區(qū)設計引物，檢測靈敏度達1 CFU/ML，特異性≥99%；
- 微流控芯片：集成核酸提取、擴增、檢測模塊，單個樣本檢測時間<2小時，適合多菌種篩查（成本較高）。
（一）在線監(jiān)測網(wǎng)絡：
- 關鍵節(jié)點：原水入口（余氯、濁度）、RO產(chǎn)水（電導率、TOC）、儲罐出口（溫度、壓力）、回水末端（微生物ATP值）；
- 數(shù)據(jù)閾值：當連續(xù)3個樣本ATP值>100 RLU（相對光單位）時，自動觸發(fā)消毒程序。
（二）離線檢測策略：
- 日常檢測：每周一次微生物培養(yǎng)（R2A瓊脂，通常所用時間5天），每月一次內(nèi)毒素檢測（動態(tài)濁度法）；
- 趨勢分析：采用內(nèi)部SW控制圖監(jiān)控微生物計數(shù)，當連續(xù)5個數(shù)據(jù)點呈上升趨勢時，啟動系統(tǒng)清潔驗證。
l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對制藥用水系統(tǒng)、管道、友好，不影響設備精密準確性。
l 對內(nèi)毒素（熱源）檢驗、快檢檢驗、新增檢驗有著實質(zhì)性的數(shù)據(jù)可靠保護。
l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響設備管道、元件、滲透膜、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。
l 良好的材料兼容性，可以長期規(guī)劃使用。
l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。
l 滅菌效期長，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時間，確保流程正常進行，進一步保證了生產(chǎn)效率。
針對新規(guī)推進，面對制藥用水系統(tǒng)微生物處理防護，質(zhì)量安全掌控問題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術服務：
（1）根據(jù)客戶需求，指導和協(xié)助客戶建立和完善制藥用水系統(tǒng)保護體系、內(nèi)毒素、殘留溶劑、微生物檢驗等，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作。
（2）指導和協(xié)助客戶對實際生產(chǎn)過程中微生物污染進行分析查。
（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務。
（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。
（5）對客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗證評估提供技術建議。
（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓。
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